Российский кардиологический журнал. -2006. -№ 3. –С. 6-16.

 

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, ПОСТИНФАРКТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ, ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И СРОКИ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮШЕГО ФЕРМЕНТА

 

Мелентьев И.А.¹, Вершинин А.А.¹, Колесникова Е.А. ¹, Мелентьев А.С. ¹, Малыгина Н.А.², Костомарова И.В. ², 3айцев В.П.³

Российский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета¹; Российский научно-исследовательский институт геронтологии, лаборатория возрастной популяционной иммуногенетики²; Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии, отдел медицинской психологии³

 

Резюме. Изучены клинико-инструментальные и психометрические ассоциации инсерционно/делеционного (J/D) поли­морфизма гена ангиотензинnревращающего фермента (АПФ) у 112 больных ИБС: нестабильная стенокардия (НС) - 32, инфаркт миокарда (ИМ) - 80. Контрольную группу составили 66 практически здоровых лиц (3). Аллель D встречался достоверно чаще, чем аллель I гена АПФ (р<0, 02) у больных ИБС и в группах ИМ, и в этих же группах выявлялись достоверные отличия (р<0, 05) от группы 3 по частоте встречаемости генотипа DD. По данным эхо кардиографии, худшие параметры ремоделирования ЛЖ ассоциировались с генотипом DD. Психометрия показала, что больные с генотипом DD чаще (р<0,05) имели повышенный уровень общей враждебности и поведенческий тип: А, чем носители генотипов ID и II. Удлинение сроков госпитализации у больных ИМ с генотипом DD достоверно (р<0,05) коррелирует с выраженностью поведенческого типа А и различных компонентов враждебности.

Ключевые слова: ген ангиотензинпревращающего фермента, нестабильная стенокардия, инфаркт миокар­да, ремоделирование левого желудочка, враждебность, поведенческий тип А.

 

 

Изучение инсерционно-делеционного (I/D) по­лиморфизма гена агиотензинпревращающего фер­мента (АПФ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) позволило установить связи аллеля D и генотипа DD гена АПФ с предрасположенностью к инфаркту миокарда (ИМ) и летальному исходу, а ал­леля I и генотипов ID и II - с более благоприятным течением заболевания [7, 10, 12]. При остром коро­нарном синдроме у больных с генотипом DD выявлялся значительно меньший временной интервал между первым ангинозным приступ и развитием ИМ, чем у носителей генотипов ID и II гена АПФ [19]. Данные наблюдения делают актуальным анализ взаимосвязей генотипов гена АПФ с клиническим те­чением ИБС и своевременностью начала лечения ИМ, а также с психологическими особенностями, ко­торые могут определять степень чувствительности к боли и характер личностного реагирования на бо­лезнь и процесс ее лечения.

Среди личностно-поведенческих особенностей, рассматриваемых в качестве факторов риска ИБС, а вместе с тем влияющих на сроки обращения больных за медицинской помощью, наиболее изученными являются поведенческий тип А и враждебность [8, 13, 25, 27, 28]. Поведение типа А (ПТА) представляет собой преморбидную характеристику, объединяющую такие черты, как склонность к соревнователь­ности, амбициозность, нетерпеливость, напряжен­ность и постоянное ощущение нехватки времени. Враждебность также выступает не вторичным по от­ношению к заболеванию, а устойчивым свойством личности, выражающимся в негативных отношениях и оценках применительно к окружающим людям и событиям.

Установлена тесная связь враждебности и ПТА, рассматриваемого в качестве независимого фактора риска ИМ [17]. Необходимость уточнения степени отягощенности психологическими факторами риска у больных ИБС с различными вариантами гена АПФ диктуется также данными о том, что повышение ве­роятности ИМ у лиц с генотипом DD не опосредова­но традиционными факторами риска ИБС. Установ­лено, что влияние генотипа DD гена АПФ как насле­дственного фактора риска ИМ реализуется, прежде всего, у лиц, не подверженных в преморбиде куре­нию, избыточному весу тела, артериальной гипертен­зии и гиперхолестеринемии [18, 22].

Цель исследования - генотипически дифферен­цированное по гену АПФ изучение клинических ха­рактеристик ИБС, показателей эхокардиографии и психометрии, а также анализ сроков госпитализации больных ИМ.

 

Материал и методы

Помимо общеклинического и стандартного лабо­раторно- инструментального обследования у 112 больных ИБС (мужчины, средний возраст ­59,40+4,33 лет, госпитализированные по скорой по­мощи с подозрением на ИМ и пережившие 3-е суток пребывания в блоке кардиореанимации ГКБ N 4 г. Москвы), проводилось генотипирование гена АПФ. Контрольную группу для сравнительного изучения распределения аллелей и генотипов гена АПФ соста­вили 66 практически здоровых лиц [З] в возрасте 60,91+4,32 лет. Амплификация полиморфного участ­ка гена АПФ осуществлялась с помощью полимераз­ной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе Gene AmpPCR System-2400 «Perkin Elmer» (США), продук­ты ПЦР разделяли с использованием электрофорез­ной камеры «Wide mini sub cell» на источнике питания«Power РАС 3000» «<Bio-Rad» США) в лаборатории возрастной популяционной иммуногенетики Рос­сийского НИИ геронтологии по ранее описанной ме­тодике [7].

Группу ИБС составили 32 больных нестабильной стенокардией (НС) без ИМ в анамнезе (средний воз­раст - 57,66+2,72 лет) и 80 больных с ангинозным ва­риантом ИМ (средний возраст - 59,93+3,26 лет). Группу ИМ составили 40 больных неосложненным ИМ (ИМ неосл.) и 40 больных осложненным ИМ (ИМ осл.). Также выделялись больные первичным ИМ (ИМ перв.) - 52 человек и больные повторным ИМ (ИМ повт.) - 28 человек.

Эхокардиографические исследования (ЭхоКГ) проводились на 15-20 сутки лечения у больных ИМ перв. на аппарате Technos-МР фирмы ESAOTE. Из­мерялись: конечный диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ, мм); конечный систолический размер ЛЖ (КДР, мм); толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП, мм); толщина зад­ней стенки ЛЖ в диастолу (ТЗС, мм); продольный размер ЛЖ в диастолу (L, мм).

Расчет объемов ЛЖ про изводился по модифици­poвaннoмy методу Simpson в режиме двумерной ЭхоКГ. Определялись: конечно-диастолический объ­ем ЛЖ и конечно-систолический объем ЛЖ, которые индексировались к площади поверхности тела (ИКДО, ИКСО, мл/м2); фракция выброса ЛЖ (ФВ, %). Рассчитывались: диастолический индекс сферич­ности ЛЖ (ИСФд), определяемый, как КДР/L, а так­же индекс относительной толщины стенки ЛЖ (ИОТС) по формуле ИОТС = (ТМЖПд + ТЗСд)/КДР. Масса миокарда ЛЖ определялась в М-режиме по формуле Teichholz и индексировалась к площади по­верхности тела (ИММ, г/м2). Оценка диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) проводилась по спектру диастолического трансмитрального потока. Определя­лись пиковая скорость потока в фазу раннего напол­нения ЛЖ (Е, см/с); пиковая скорость потока в фазу позднего наполнения ЛЖ (А, см/с); коэффициент Е/А; время замедления раннего наполнения ЛЖ (ВЗЕ, мс); время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР, мс). Выделялись три типа нарушения ДФЛЖ: тип с нарушенным расслаблением (тип I), псевдонормальный тип, рестриктивный тип (тип II). Тип II и псевдонормальный относили к выраженным нарушениям ДФ.

У всех больных ИБС на 3-5 сутки от госпитализа­ции и перед выпиской на 20-25 сутки лечения осуще­ствлялось психологическое тестирование с помощью компьютерных психодиагностических систем МЕ­ДИТЕСТ и СМОЛ-Эксперт. При проведении корреляционного анализа показателей сокращенного мно­гофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ) [4], личностного опросника Шмишека [6], теста отношения к болезни (ТОБ) [6], шкалы реак­тивной и личностной тревожности Спилбергера-Ха­нина (ШРЛТ) [6] и методик качества жизни (КЖ) [1] и уровня субъективного контроля (УСК) [6] учитыва­ли, что выраженность ПТА обратно пропорциональ­на показателю, измеряемому по методике «сокра­щенный тест Дженкинса» JAS (Jenkins Activity Survey) [20]. Наличие ПТА отмечали при показателе теста JAS менее 67 баллов, наличие противоположного ти­пу А поведенческого типа Б отмечали при показате­лях теста JAS более 80 баллов, а промежуточный тип АБ - при показателях теста JAS от 67 до 80 баллов. Повышенный уровень враждебности условно квали­фициpoвaлcя при показателе общей враждебности более 48 баллов по Шкале Враждебности (ШВ), поз­воляющей оценить уровни цинизма, паранойяльных проекций, агрессивности, гнева (враждебный аф­фект) и психоастенических реакций (избегание социaльныx контактов) [14].

Сроки от появления симптомов ИМ до госпита­лизации оценивали по данным медицинской доку­ментации и в ходе уточнения анамнестических сведе­ний при беседах с больными и их родственниками.

Статистический анализ про водился с использова­нием критерия хи - квадрат Пирсона с учетом поправ­ки Йетса (c²), t-критерия Стьюдента и коэффициен­та линейной корреляции (r).

 

Результаты и обсуждение

Изучение полиморфизма гена АПФ позволило об­наружить достоверное преобладание носителей алле­ля D по сравнению с носителями аллеля I среди боль­ных ИБС и в группах ИМ, ИМ осл. и ИМ повт. (табл. 1). В группах больных ИБС с относительно более бла­гоприятными вариантами течения заболевания (НС, ИМ неосл., ИМ перв.) достоверных отличий по алле­лям D и I не выявлялось - так же, как и в контроль­ной группе 3. В контрольной группе 3 частотные характеристики генотипов гена АПФ были близки к ев­ропейским показателям [7]. Среди больных ИБС ока­залось достоверно больше носителей генотипа DD, чем среди 3 (р=0,012).

 

 

Таблица 1. Распределение генотипов и аллелей гена АПФ в клинических группах (в %)

 

Обследованные			Распределение (в %)					p (c2)
Клинические	Кол-		Генотипы гена АПФ			Аллели		по аллелям
группы	во (n)	DD	ID	II	ID и II	D	I
Здоровые	66	21,00	50,00	29,00	79,00	46,0	54,0
ИБС	112	43,75*	35,71	20,54	56,25*	61,6	38,4	р=0,011
НС	32	31,25	46,88	21,88	68,75	54,7	45,3
ИМ	80	48,75*	31,25	20,00	51,25*	64,4	35,6	р=0,007
ИМ неосл.	40	40,00	40,00	20,00	60,00	60,0	40,0
ИМ осл.	40	57,50*	22,50*	20,00	42,50*	68,8	31,2	р=0,013
ИМ перв.	52	42,31*	34,62	23,08	57,69	59,6	40,4
ИМ повт.	28	60,71 *	25,00	14,29	39,29*	73,2	26,8	р=0,013

 

Примечание: * - достоверное (р<0,05) отличие от контрольной группы здоровых.

 

Достоверных отличий от 3 по частоте генотипа DD не выявлялось в группах больных с неподтверж­денным ИМ (НС) и с его «гладким» течением (ИМ неосл.). Однако в целом группа ИМ достоверно отли­чалась от 3 по частоте генотипа DD (р=0,006), при­чем это отличие от 3 было достоверным как у боль­ных ИМ перв. (р=0,041), так и у больных ИМ повт. (р=0,009).

Сравнительно большую тяжесть соматических расстройств у больных ИМ повт. подтверждал тот факт, что в группе ИМ повт. достоверно чаще, чем в группе ИМ перв. встречались больные ИМ осл. (78,57% и 34,62%, соответственно; р=0,005). Среди больных ИМ осл., по сравнению с группой 3, носите­ли генотипа DD обнаруживались достоверно чаще(р=0,004), а носители генотипа ID - достоверно реже (р=0,029). В группе ИМ осл. между носителями гено­типа DD и генотипов ID и  II  не выявлялось достовер­ных отличий по количеству больных с определенны­ми осложнениями: рецидивирующее течение ИМ, развитие кардиогенного коллапса (шока), отека лег­ких, сложных нарушений ритма и проводимости, ранней постинфарктной стенокардии, пневмонии, перикардита. Однако в целом по группе ИМ (с учетом того, что в подгруппе ИМ осл. у 9 больных ИМ повт. были 2 и более осложнений) общее количество ос­ложнений оказалось достоверно больше у 39 больных с генотипом DD, чем у 41 больных с генотипами ID и II (29 и 18 случаев осложнений, соответственно; р=0,035). Таким образом, накопление носителей ге­нотипа DD отмечалось в клинических группах, ха­рактеризующихся сравнительно более угрожающим прогнозом, достигая максимума в группе ИМ повт., в которой течение заболевания, чаще всего, имело ос­ложненный характер.

Сравнение основных параметров ЛЖ у больных ИМ перв., как наиболее репрезентативной группы для анализа ЭхоКГ показателей, подтверждало неб­лагоприятную роль генотипа DD (табл. 2). Анализ ЭхоКГ показателей выявил их достоверные отличия в группах носителей генотипа DD и генотипов ID и II. Так, в группе больных с генотипом DD отмечались наибольшие линейные (КДР, КСР) и объемные (ИК­ДО, ИКСа) показатели ЛЖ, что сопровождалось и более низкими показателями ФВ, чем у больных с ге­нотипами ID и II. Больные с генотипом DD характе­ризовались также большими значениями ИСФд, отражающими тенденцию к большей сферификации полости, связанной с нарушением геометрии ЛЖ. Отмечалась, хотя и небольшая (на грани достоверности отличия) тенденция к увеличению ИММ в группе больных с генотипом DD по сравнению с группой носителей генотипов ID и II. Обнаружено, что ИОТ стенки ЛЖ, показывая наличие эксцентри­ческой гипертрофии ЛЖ в обеих группах, достоверно не различался у носителей генотипа DD и генотипов ID и II. Тем не менее, сравнительно большая тенден­ция к гипертрофии ЛЖ имела место в группе больных с генотипом DD.

­

 

Таблица 2. Показатели ремоделирования левого желудочка в сравниваемых группах больных с первичным инфарктом миокарда в зависимости от генотипов гена АПФ

 

Показатели	Группа 1, генотип DD (n=22)	Группа 2, генотипы ID и II (n=30)	Достоверность отличия
КДР	6,32+0,92	5,51+0,62	р<0,05
КСР	4,68+1,27	4, 18+1,17	р<0,05
ИКДО	86,8+31,2	78,1+26,4	р<0,05
ИКСО	55,9+25,8	45,8+23,6	р<0,05
ФВ	35,5+12,7	41,7+14,2	р<0,05
ИОТС	0,35+0,10	0,36+0,10
ИСФд	0,74+0,09	0,68+0,08	р<0,05
ИММ	126,1+21,4	115,6+18,7

 

 

 

 

 

Таблица 3. Показатели выраженности диастолической дисфункции левого желудочка у больных первичным инфарктом миокарда с I типом нарушения диастолической функции в зависимости от генотипов гена АПФ

 

Показатели	Носители генотипа DD (n=18)	Носители генотипов ID и 11 (n=27)	Достоверность отличия
Е/А в типе I	0,620+ 0,47	0,73+0,06	р<0,05
В3Е в типе I (мс)	208+4,8	196+4,2
ВИР в типе I (мс)	98+43	84+41	р<0,05

 

Анализ параметров диастолической функции ЛЖ позволил выявить, что диастолическая функция была нарушена у всех больных. Преобладающим типом на­рушения в обеих сравниваемых группах был тип I с нарушенной релаксацией. Вместе с тем, в группе больных с генотипом DD была зафиксирована нес­колько более частая встречаемость наиболее выраженных нарушений диастолической функции рест­риктивного (II) и псевдонормального типов. Таких случаев в группе носителей генотипа DD было выяв­лено 4 (18,2%), против 3 (10,0%) в группе носителей генотипов ID и II. В наиболее многочисленной груп­пе больных первичным ИМ с диастолической дисфу­нкцией типа I у носителей генотипа DD имелись ме­нее благоприятные показатели, чем у носителей гено­типов ID и II (табл. З). Так, у носителей генотипа DD отмечалось достоверное уменьшение коэффициента Е/А и достоверно большие показатели ВИр, по срав­нению с носителями генотипов ID и II.

Таким образом, носительство генотипа DD ассо­циировано с развитием ИБС и может служить марке­ром риска осложнений и прогрессирования тяжести соматических расстройств у больных ИМ. С учетом данных о связи генотипа DD с психическими рас­стройствами [2, 11] для всестороннего изучения роли полиморфизма гена АПФ в ухудшении клинического прогноза больных, на наш взгляд, необходим психо­генотипически ориентированный анализ возможных механизмов неблагоприятного течения ИБС и ИМ.

у больных ИБС отягощенность психологическими факторами риска, по данным тестов ШВ и JAS, оказа­лась наибольшей среди больных с генотипом DD (табл. 4). На 3-5-е и 20-25-е сутки лечения в стациона­ре соотношение количества больных с повышенным уровнем общей враждебности и ПТА оставалось неиз­менным. Носители генотипа DD достоверно чаще имели повышенную враждебность, ПТА и сочетание повышенной враждебности с ПТА, тогда как среди носителей генотипов ID и II преобладали лица без ПТА и без повышенного уровня общей враждебности.

Между больными с генотипом DD и с генотипами ID и II наибольшее количество достоверных разли­чий психометрических показателей выявлялось в группе ИМ, а наименьшее - в группе НС. У больных НС с генотипом DD при 1-м и 2-м тестированиях отмечались недостоверные тенденции к более высоким показателям по всем субшкалам теста ШВ и к более низким показателям теста JAS, чем у носителей гено­типов ID и II. При 2-м тестировании, по тесту Шми­шека, больные НС с генотипом DD достоверно отли­чались от больных НС с генотипами ID и II более вы­сокими показателями по двум типам акцентуации личности: по застревающему типу (16,20+1,33 и13,14+1,75 баллов, соответственно; р<0,05) и по дис­тимическому типу (13,50+2,15 и 10,00+1,71 баллов, соответственно; р<0,005). Эти различия указывали на большую выраженность у носителей генотипа DD, чем у носителей генотипов ID и II, аффективной ри­гидности, подозрительности, склонности длительно переживать обиду и возмущение, испытывать чувство ущемления своих прав и фиксировать внимание на предстоящих трудностях, конфликтах и других мрач­ных сторонах жизни.

                                                                                                                        

Таблица 4. Частота встречаемости больных ПБС с повышенной враждебностью и с поведенческими типами А, АБ и Б в зависимости от полиморфизма гена АПФ (в %)

 

Психологические факторы:		Генотипы гена АПФ			Достоверность
	DD (n= 49)	ID (n= 40)	II (n= 23)	ID и II (n= 63)	отличий p (c2)
повышенная враждебность	51,02*	25,00	26,09	25,40*	* р=0,033
тип А	40,82*	15,00	21,74	17,46*	*р=0,037
тип АБ	38,78